Suite du film "Resident Evil: Degeneration", se concentrant sur le personnage de Leon S. Kennedy aux prises avec des créatures monstrueuses dans une ville d'Europe de l'Est en guerre.

Le virus provoquant la transformation des humains en zombie semblait avoir été éradiqué avec la destruction de Raccoon City. Mais un passager d'un avion qui va atterrir à l'aéroport d'Harvardville présente les signes de l'infection.